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前 言
ASCO年底揭幕在即，翘首以盼。那时再为病人朋友们探究呵呵讨论会发布的第一线奥希替尼加量医学应用领域的全文。同药异用有排钱，一同自学呵呵。
一
奥希替尼160mg挑战EGFR难治突变20ins，疾病控制率85%
研究代号ECOG-ACRIN 5162，是一项采用奥希替尼160mg治疗EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌病人的一个II期研究。
研究背景
EGFR外显子20插入突变的病人，占4%-10%的EGFR突变的非小细胞肺癌病人。但该突变堪称最难治的EGFR突变，靶向治疗效果很一般，一代，二代EGFR TKI均已折戟。该研究通过药物加量的形式探求奥希替尼160mg对于EGFR20ins的医学疗效。
方 法
确认的晚期EGFR20ins突变的非小细胞肺癌病人每日用奥希替尼160mg治疗直到疾病进展。病人至少需要一种前线治疗；具有稳定、无症状的脑转移也被允许入组。
结 果
在2018年4月到2019年7月之间，21个病人登记参与研究。截止到20年1月21日，6例病人继续治疗。在20例合格的病人，最佳的反应为4例病人达到疾病部分缓解PR，1例病人达到疾病完全缓解CR，确认的疾病客观缓解率ORR为25%，12例（60%）病人疾病稳定，疾病控制率达到85%。中位PFS为9.7个月，中位反应时间为5.7个月。不良反应方面：观察到的多于1例的3级的治疗相关的不良反应有：2例病人贫血，2例病人贫血，2例病人延长了QT间期，1例病人出现4级的呼吸衰竭，没有5级的不良反应。1例病人由于3级的不良反应贫血而停止治疗。
结 论
奥希替尼160mg每日耐受性良好，并且在EGFR20ins突变病人中展示了医学活性，反应率为25%，疾病控制率为85%，中位PFS为9.7个月。
总结：目前，针对EGFR20ins的药物报道不断，汇表于下。可以看到，TAK-788的数据整体是最优的（奥希替尼80mg组入组病人较少，暂不适合比较），ORR可以达到43%。不过目前该药还未上市，使用较难。而从药物可及性来说，奥希替尼的加量使用，为病人赢得了25%的有效率和9.7个月PFS，还是比较优秀的。
二
BLOOM研究：奥希替尼160mg治疗脑膜转移病人，颅内有效率62%！
奥希替尼160mg加量使用除了在20ins外，在极其难治的脑膜转移上也具有经典的使用。相较脑实质的病灶独立明显的特色，脑膜转移往往弥漫广泛、隐匿发现晚、药物疗效差，连一向局控能力很好的放疗也力不从心，生存时间3-10个月。因此，对于具有脑膜转移的病人的治疗常规的药物是不足够的。本研究通过TKI加量方式尝试解决难题。
研究目的
本研究（BLOOM 研究）是一项 I 期多中心开放标签医学研究，旨在评估第三代 EGFR-TKI 奥希替尼治疗既往 EGFR-TKI 治疗失败且合并软脑膜转移的晚期非小细胞肺癌病人的抗肿瘤活性、OS、神经功能、血液及脑脊液中奥希替尼及其代谢产物的 PK、脑脊液中 EGFR 敏感突变的拷贝数和安全性。
研究设计
纳入 18 岁以上、组织或细胞学确认为 NSCLC、明确有 19del 或 L858R 突变、脑脊液细胞学检查明确软脑膜转移、至少有 1 个可测量的软脑膜转移病灶（MRI）、既往 EGFR-TKI 治疗失败、ECOG 评分 0-2 分的病人。口服奥希替尼 160mg 每日一次，研究终点包括：ORR、DoR、PFS、OS、PK 和安全性。可测量病灶的标准参考 RECIST 1.1 标准，LM 的诊断标准参考 RANO-LM 影像学标准。
研究结果
共纳入 41 例病人，LM ORR=62%（95% CI 45%-78%），DoR=15.2 个月（95% CI 7.5 个月-17.5 个月），中位 PFS=8.6 个月（95% CI 5.4 个月-13.7 个月，成熟度 78%），中位 OS=11 个月（95% CI 8.0 个月-18 个月，成熟度 68%），28%（11/40）的病人确认脑脊液肿瘤细胞已经完全清除，57%（12/21）基线异常的病人有神经功能的改善，安全性和 PK 与奥希替尼其他研究相一致。
独立盲态中心评估：LM ORR=62%（95% CI 45%-78%）
中位 PFS=8.6 个月（95% CI 5.4 个月-13.7 个月，成熟度 78%），中位 OS=11 个月（95% CI 8.0 个月-18 个月，成熟度 68%）
神经系统评估：正常的病人比例增高，轻度、中度和重度病人的比例下降。
不良反应方面：所有病人都至少有一项不良反应，66%病人出现大于3级的不良反应，24%的病人有可能与奥希替尼治疗相关的不良反应。22%的病人因不良反应停止治疗，12%病人因不良反应药物减量。51%病人有严重不良反应。常见的不良反应包括:皮疹和痤疮，腹泻，恶心，皮肤干燥，甲沟炎，头疼，食欲降低，头晕等。
研究结论
奥希替尼 160mg 治疗 EGFR 突变阳性且合并软脑膜转移的 NSCLC 病人显示出非常有前景的疗效，同时双倍剂量的奥希替尼安全性良好，不良反应可控。
重病要重治，攻坚需加量！以此奥希替尼加量的医学应用领域为大家提供治疗思路。当然，民间既往有通过TKI脉冲或加量方式解决靶向耐药的思路，有一定的疗效，但维持时间并不久。因此也有病人朋友也有采用奥希替尼加量方式来处理耐药发生。根据药物剂量与疗效的线性关系，具有一定的理论基础，但缺乏医学验证，且毒副反应需十分注意。点滴进步，助力抗癌！
参考文献：
1.2020ASCO
2.J Clin Oncol. 2019 Dec 6:JCO1900457.
doi: 10.1200/JCO.19.00457. [Epub ahead of print]
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