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什么样Caspase抗药性监督机制须要重点关注？这里有标准答案！
特别针对EGFR变异的脯氨酸介导拮抗剂（TKI）类抗肿瘤药，一直助推着非小细胞核胃癌（NSCLC）抗肿瘤化疗的产业发展流行时尚，现阶段EGFR-TKI早已产业发展到第三代，奥希替尼是现阶段海内外普遍认可的EGFR变异中晚期NSCLC第一线化疗国际标准计划，较之三代EGFR-TKI有著多方位的医学得益。
但一些医学教育工作者以至病人，仍然忧虑奥希替尼抗药性后不难处置，有鉴于此就须要进一步明晰奥希替尼的抗药性监督机制，并确认适当的化疗计划。之前我们早已和大家撷取了奥希替尼主要抗药性监督机制C797S、MET扩充和HER2扩充/变异的应付思路，责任编辑将如是说奥希替尼第一线化疗后的EGFR20号内含子填入变异（EGFR Ex20ins）、PIK3CA变异、RET紧密结合、BRAF等多种不同Caspase抗药性监督机制死亡率，并紧密结合医学疑似病例报告，阐述适当的处置思路。
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与此同时缩短OS和PFS，为奥希替尼践行第一线国际标准计划地位
医学III期FLAURA科学研究，迄今仍是EGFR-TKI用于中晚期NSCLC第一线化疗的典范：在无重大进展存活期（PFS）各方面，奥希替尼化疗病人的科泡PFS达到18.9个月，明显强于科学研究中的安慰剂第三代TKI以及第三代TKI；而在总存活期（OS）各方面，奥希替尼组病人科泡OS为38.6个月，是现阶段在第一线化疗中，惟一带来OS明显得益的EGFR-TKI[1-2]（见图1）。
图1.奥希替尼PFS得益明晰，并成功明显缩短病人科泡OS
奥希替尼不仅对病人浑身结节有较好的药效，还能够有效横越微血管、控制NSCLC病人常用的脑迁移，与此同时其化疗相关的不当该事件（AEs）死亡率也较高，在FLAURA科学研究中表现出与第三代EGFR-TKI更快的可靠性，从而实现了药效和可靠性的多重竞争优势。
如前所述上述竞争优势，奥希替尼被美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、中国医学肿瘤学会（CSCO）等海内外权威指南的推荐，成为EGFR变异阳性中晚期NSCLC第一线化疗的国际标准以至优选计划（图2）。
图2.海内外指南对奥希替尼第一线化疗的推荐现状
但与其它癌症抗肿瘤化疗药物一样，奥希替尼也同样会出现继发性化疗抗药性，且与第三代/第三代EGFR-TKI不同，奥希替尼呈现的是碎片化抗药性，其中包括EGFR基因的继续变异，以及EGFR Ex20ins、PIK3CA变异、RET紧密结合、BRAF变异等形形色色的Caspase抗药性监督机制。
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盘点Caspase抗药性监督机制，医学应该如何应付？
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EGFR Ex20ins
在奥希替尼用于中晚期NSCLC二线化疗的AURA3科学研究中，曾报告1例因出现EGFR Ex20ins，而对奥希替尼继发性抗药性的病人，但仅占接受分析病人的1%（1/83），可见EGFR Ex20ins是相对罕见的奥希替尼抗药性监督机制[3]。
EGFR Ex20ins对传统第三代/第三代EGFR-TKI的应答不佳，不过两项医学II期科学研究（EA5162、POSITION20）的数据显示，将奥希替尼化疗剂量增至160 mg，对EGFR Ex20ins具有一定药效，化疗的客观缓解率（ORR）分别为24%和33%（见图3），用于奥希替尼抗药性病人的药效则有待评估[4-5]；此外，近年来还有多种不同专门特别针对EGFR Ex20ins的新三代EGFR-TKI及单抗类药物问世，比如莫博赛替尼、Amivantamab等，也有望用于对奥希替尼抗药性的病人。
图3.两项使用160mg奥希替尼化疗EGFR Ex20ins的医学科学研究药效汇总
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PIK3CA变异
PIK3CA变异可激活PI3K-AKT通路，导致对奥希替尼化疗的Caspase抗药性，汇总FLAURA、ORCHARD两项奥希替尼第一线化疗医学科学研究数据的分析显示，PIK3CA功能获得性变异在复发病人中的死亡率为11%。而奥希替尼联合特别针对PI3K通路的PIK3CA拮抗剂（如alpelisib、AZD8186等）、AKT拮抗剂（如capivasertib）等新型抗肿瘤化疗药物，则在医学前科学研究中表现出了抗肿瘤活性，有望用于破解抗药性[6]，但药效仍需医学科学研究验证。
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RET紧密结合
AURA3科学研究的抗药性监督机制分析中，有1例病人（1%）存在RET-ERC1紧密结合导致的抗药性[3]，后续又有多份疑似病例报告提示，CD6-RET、NCOA4-RET及MYH9-RET等RET紧密结合，均可能导致病人对奥希替尼化疗抗药性，且在奥希替尼第一线和二线化疗抗药性中均可能出现[7]。
而专门特别针对RET的两种TKI类抗肿瘤药，即普拉替尼和Selpercatinib，均被证明在联合奥希替尼使用时，能够破解RET紧密结合导致的化疗抗药性。如普拉替尼联合奥希替尼的科学研究中，化疗两例抗药性病人的初步缩瘤比例高达78%[8]；另一项来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的分析数据显示，在10例接受奥希替尼80mg+Selpercatinib化疗的RET紧密结合抗药性病人中，有5例经化疗可达到部分缓解，且科泡缓解持续时间（DoR）达11个月[9]。
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BRAF变异/紧密结合
在FLAURA及AURA3科学研究的抗药性监督机制分析中，分别有3%（3/91）和4%（3/83）的病人检出了BRAF V600E变异抗药性[4,10]，此外还有科学研究报告了由BRAF基因紧密结合（如AGN-BRAF）导致的奥希替尼化疗抗药性[11-12]。医学前科学研究及疑似病例报告显示，特别针对BRAF通路的BRAF拮抗剂或MEK拮抗剂，如已在我国获批的达拉非尼、维莫非尼、曲美替尼等药物，或可与奥希替尼联合使用，以破解BRAF基因变异导致的抗药性。
2019年在Journal of Thoracic Oncology上如是说了一例使用奥希替尼+达拉非尼+曲美替尼三药联合应付抗药性的疑似病例，病人使用奥希替尼化疗重大进展后，基因检测发现BRAF V600E变异，换用了奥希替尼+达拉非尼+曲美替尼三药联合化疗计划，使病情再度得到控制，药效评价为疾病稳定（SD），截至报告时病人的PFS超过7.4个月（见图4）[13]。
图4.奥希替尼+达拉非尼+曲美替尼三药联合，应付抗药性的化疗经过
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专家点评：破解奥希替尼Caspase抗药性，前景可期
奥希替尼的化疗抗药性监督机制日益清晰，责任编辑如是说的EGFR Ex20ins、PIK3CA变异、RET紧密结合、BRAF变异，都属于死亡率不高的Caspase抗药性监督机制，但从医学前科学研究和疑似病例报告来看，以奥希替尼为基础、配合适当通路的特别针对性化疗药物，有望较好地应付抗药性、再度控制病人病情重大进展。
专家简介
操乐杰教授
中国科大附一院、安徽省立医院 呼吸与危重症科 主任医师、教授、江淮名医
中国胃癌早期诊疗协作组常委
中国抗癌协会胃癌专委会全国常委
CSCO血管抗肿瘤专委会全国常委
中国医药教育协会肿瘤免疫与呼吸康复专委会常委
中国抗癌协会肿瘤抗肿瘤专委会全国委员
安徽省抗癌协会胃癌早期诊疗协作组主委
安徽省抗癌协会肿瘤免疫与抗肿瘤化疗专委会主委
中华医学会/中国医师协会安徽省呼吸分会常委
安徽省抗癌协会胃癌专委会副主任委员
中华医学会结核病分会全国委员
参照文献：
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[2].Ramalingam S S, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall survival with osimertinib in untreated, EGFR-mutated advanced NSCLC[J]. New England Journal of Medicine, 2020, 382(1): 41-50.
[3].Papadimitrakopoulou V A, Wu Y L, Han J Y, et al. Analysis of resistance mechanisms to osimertinib in patients with EGFR T790M advanced NSCLC from the AURA3 study[J]. Annals of Oncology, 2018, 29(Supplement 8): viii741.
[4].Piotrowska Z, Wang Y, Sequist L V, et al. ECOG-ACRIN 5162: a phase II study of osimertinib 160 mg in NSCLC with EGFR exon 20 insertions[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(Suppl_15): 9513.
[5].Zwierenga F, van Veggel B, Hendriks L E L, et al. High dose osimertinib in patients with advanced stage EGFR exon 20 mutation-positive NSCLC: Results from the phase 2 multicenter POSITION20 trial[J]. Lung Cancer, 2022, 170: 133-140.
[6].Grazini U, ONeill D J, Martin M, et al. PIK3CA and PTEN mutations as drivers of osimertinib resistance in patients with NSCLC[J]. Cancer Research, 2022, 82(12_Supplement): 5353.
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[8].Piotrowska Z, Isozaki H, Lennerz J K, et al. Landscape of Acquired Resistance to Osimertinib in EGFR-Mutant NSCLC and Clinical Validation of Combined EGFR and RET Inhibition with Osimertinib and BLU-667 for Acquired RET Fusion[J]. Cancer Discovery, 2018, 8(12): 1529-1539.
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[10].Ramalingam S S, Cheng Y, Zhou C, et al. Mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib: preliminary data from the phase III FLAURA study[J]. Annals of Oncology, 2018, 29(Supplement 8): viii740.
[11].Roper N, Brown A L, Wei J S, et al. Clonal evolution and heterogeneity of osimertinib acquired resistance mechanisms in EGFR mutant lung cancer[J]. Cell Reports Medicine, 2020: 100007.
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