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加速get EGFR ex20ins 病症经济负担与化疗重大进展
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对穿鞘细胞核胃癌（NSCLC）病人，EGFR常用变异残基ex19del和21内含子L858R变异现阶段已近多种不同抗肿瘤抗生素优先选择，但做为EGFR第二种常用变异残基的EGFR ex20ins曾久姚军。
为何很大要攻下那个机理？现阶段化疗重大进展怎样？除了什么样未满足用户的市场需求值得称赞更进一步积极探索？
EGFR ex20ins是第二种常用的EGFR变异类别，且医学上此类病人可能将比历史文献调查报告的数目更高。胃癌病人EGFR变异频率最低的是19号内含子缺位变异（Del19）和21号内含子L858R变异（被称作经典之作变异或常用变异），加出来占到全数EGFR变异的80%以内[1]。而EGFR ex20ins约占大部份NSCLC癌变异的2%，大部份EGFR变异的NSCLC疑似病例的6%-10%[2-11]（图2）。
图2. EGFR变异和 EGFR ex20ins的原产[2-11]
受制于检验水准，医学上EGFR ex20ins病人可能将相比而言历史文献调查报告的比率要高。
与EGFR经典之作变异相比，EGFR ex20ins病人的预后更差
表现1：生存期短，比常用EGFR变异生存期短
一项入组3014例EGFR变异NSCLC病人的回顾性真实世界队列研究的结果显示，EGFR ex20ins和常用EGFR病人的5年真实世界总生存（rwOS）率分别为8%和19%；中位rwOS分别为16.2个月（95% CI：11.04-19.38个月），和25.5个月（24.48-27.04）[调整后 HR=1.75 （1.45-2.13）；P<0.0001][12]。
另一项队列研究中，入组了1086例EGFR分型的受试者，结果同样表明：EGFR ex20ins病人（16.5个月）的与野生型病人（20.0个月）的生存期相似，但比常用EGFR变异胃癌（33.0个月）的生存期短[13]（图3）。
图3. EGFR ex20ins病人的中位生存期比较
表现2：死亡风险高
从2022年ELCC大会上的一项韩国大样本的回顾性研究中，分析了EGFR 20ins病人53例（2.4%），其中62.3%接受了一线含铂化疗，24.5%接受了一线TKI化疗。结果显示，不论是一线含铂化疗还是一线TKI化疗，EGFR ex20ins NSCLC病人的疗效并不理想，EGFR exon 20ins NSCLC病人的死亡风险是EGFR常用变异病人的两倍（HR=2.16；P<0.001）[14]。
表现3：至停药时间（TTD）和至下次化疗时间（TTNT）短
在上面提及的韩国回顾性研究中，数据同样显示，TTD（HR=2.47；P< 0.001）和TTNT（HR=4.32；P< 0.001）也显著更短[14]。
EGFR ex20ins病人现阶段的化疗现状怎样？
现状1：EGFR ex20ins亚型多样，对传统EGFR-TKI的化疗疗效存在异质性[15]
EGFR ex20ins有多种不同插入亚型，不同亚型对化疗的敏感性不同。可根据结构分为四个亚组，用于预测EGFR-TKI疗效[15]（图4）。
图4. EGFR ex20ins有多种不同插入亚型，不同亚型对化疗的敏感性不同
这种分类方法可以更好地根据抗生素敏感性定义变异组：
经典之作样变异对大部份三代EGFR-TKI都敏感；
α-C螺旋内（氨基酸761-766）：插入亚型对已获批的EGFR抑制剂敏感（如A763_Y764insFQEA），Loop环区内插入变异则化疗疗效较差；
P环近端结构区内的插入变异类别的缓解率高于P环远端插入类别。
现状2：存在与EGFR ex20ins变异检验相关的问题
基因检验是NSCLC化疗管理的关键环节，确切识别特异性序列亚型尤为重要。然而EGFR ex20ins由于插入的多样性和复杂的结构，检验率很低。
最常用的检验手段包括聚合酶链反应（PCR）和下一代测序（NGS）等。其中，PCR易漏检，需要相对较大的组织样本，在EGFR ex20ins等分子异质性变异检验方面能力不足[16]。Foundation Medicine的数据显示，与NGS相比，PCR遗漏了51.4%的变异[17]。
NGS做为识别分子异质性序列改变的诊断工具，敏感性更高，可靠性更强，因而更具价值。尽管做为《二代测序技术在NSCLC中的医学应用中国专家共识（2020版）》优先推荐检验手段，医学实践上NGS在中国EGFR ex20ins NSCLC病人中的应用情况仍不清楚[16]。
现状3：权威指南推荐起始化疗参照无驱动基因的NSCLC系统性化疗策略
化疗仍是全球常用的标准一线化疗。NCCN和CSCO起始化疗参照无驱动基因的NSCLC系统性化疗策略，尚未推荐特异性化疗方案（图5和图6），更多的一线抗肿瘤化疗策略仍有待积极探索。
图5. 2022 v1 NCCN 穿鞘细胞核胃癌诊疗指南[18]
图6. 2022 CSCO 穿鞘细胞核胃癌诊疗指南[19]
既往传统化疗获益有限，现阶段已出现里程碑式的进步
在有针对性抗肿瘤抗生素问世前，EGFR ex20ins病人能够优先选择的化疗方案包括化疗、传统EGFR-TKI和免疫化疗。
化疗和免疫肿瘤化疗
化疗及化疗联合方案是EGFR ex20ins NSCLC最常用的一线化疗，但效果并不理想[17]。据美国癌症电子病历FlatironHealth数据库截至2020年2月记录，化疗及化疗联合方案约占全数化疗手段的60%，获得的总缓解率（ORR）接近20%（n=57），中位无病症重大进展生存期（PFS）为4.5个月-5.7个月[17]。
免疫肿瘤化疗做为单药一线方案时，确认的ORR仅 为9.1%，PFS为3.1个月（n=11），做为铂类经治后≥二线化疗时，ORR为5.0%，PFS为2.2个月（n=20）；传统EGFR-TKI做为单药一线方案时，ORR仅为2.7%，PFS为3.3个月（n=37），做为铂类经治后≥二线化疗时，ORR为10.0%，PFS为3.4个月（n=10）[17]。
传统EGFR-TKI
在一项真实世界数据meta分析结果显示：EFGR-TKI用于一线化疗汇总估计的PFS为3.0个月（95% CI：2.0-3.8），OS则为16.4个月（95% Cl：1.6-19.7）；EFGR-TKI用于后线化疗汇总估计的PFS为2.1个月（1.9,3.0），OS为14.1个月（12.9,15.3）[20]（表3）。
表3．EGFR TKI IL和≥2L PFS、OS 的汇总分析
里程碑重大进展——最新抗肿瘤化疗：ORR获得显著提升，mOS超过2年[17]
长期以来，化疗、传统EGFR TKI、免疫肿瘤化疗等方案获益有限，病人生存结局差，EGFR ex20ins NSCLC病人化疗面临着相当大的挑战。
现在相对成熟的针对EGFR ex20ins的抗肿瘤抗生素包括：Mobocertinib（莫博赛替尼）和Amivantamab，它们于2020年被美国FDA授予突破性化疗抗生素资格，用于既往接受含铂化疗时或之后病症重大进展的EGFR ex20ins转移性NSCLC成人病人。
现阶段研究数据显示，新型抗肿瘤抗生素可使此类病人的ORR获得显著提升，mOS超过2年[17]（表4）。
表4. 针对EGFR 内含子20插入变异阳性NSCLC的抗生素医学数据汇总[20]
小结
总之，EGFR ex20ins NSCLC异质性高、预后差、对传统化疗不敏感，未满足用户的医学市场需求很高。近年来，EGFR ex20ins NSCLC抗肿瘤化疗出现了里程碑式的进步，包括首个特异性设计的新型EGFR TKI 莫博赛替尼和EGFR/MET双特异性抗体Amivantamab等获得美国FDA批准以及NCCN指南推荐，在样本量相对较大（莫博赛替尼研究n=114，Amivantamab研究n=81）的EGFR ex20ins NSCLC中证实带来医学意义上的持续缓解，为病人创造了更多可能将的化疗优先选择。
参照历史文献：
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审批编号：VV-MEDMAT-71717
获批日期：2022 年 7 月
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截至2022年7月28日，Mobocertinib（莫博赛替尼）尚未获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，以内信息只供医疗卫生专业专业人士了解学术重大进展使用，武田公司不推荐说明书外应用。
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